최근 미국 식품의약국(FDA) 허가 심사에서 보완요구서한(CRL)을 수령한 HLB 가 간암 신약의 허가 재도전에 나설 전망이다. CRL 주요 사유가 임상 유효성이나 안전성 문제가 아닌 일부 제조시설의 의약품 제조 품질관리 기준(cGMP)과 관련된 사항으로 파악되면서, 향후 재신청 일정에 관심이 모이고 있다.
업계에서는 CRL 수령 자체보다 FDA가 지적한 보완 사유의 성격을 주목해야 한다는 평가가 나온다. 임상 유효성이나 안전성의 근본적 결함인지, 아니면 제조·품질·시설 등 허가 전 충족해야 할 절차적 보완 사항인지에 따라 향후 승인 가능성과 대응 전략이 달라질 수 있기 때문이다.
웰스파고가 2018년 이후 FDA가 발부한 CRL 268건을 분석한 보고서에 따르면, 제조 관련 CRL은 임상 관련 CRL보다 보완 가능성이 높은 것으로 나타났다. 보고서는 2018~2021년 CRL을 받은 신청 중 재제출 사례를 기준으로 전체 승인율이 55%였다고 분석했다. 임상 결함으로 CRL을 받은 경우 승인율은 24%에 그쳤지만, 제조 결함 관련 CRL의 승인율은 89%로 집계됐다.
재제출 이후 승인 가능성도 비교적 높게 나타났다. 웰스파고 보고서에 따르면, CRL 이후 재제출된 신청 가운데 FDA 결정이 확인된 사례의 승인율은 74%에 이른다. 제조·제품품질 관련 CRL의 평균 재제출 기간은 224일로, 임상 결함 CRL의 평균 373일보다 짧았다.
해당 보고서는 "제조 관련 CRL은 2~3차에 걸쳐 수령하더라도 대체로 보완 가능하지만, 임상 관련 CRL은 그렇지 않다"는 분석을 제시했다. HLB 사례처럼 3차 CRL을 받는 경우도 재신청에 나선 9개 신청 중 6개, 즉 67%가 최종 FDA 승인을 받았다고 소개했다.
실제로 3차 CRL 이후에 FDA 승인을 받은 사례는 다수 확인된다. 베리카파마슈티컬스(Verrica Pharmaceuticals)는 물사마귀 치료제 '와이캔스(Ycanth)'와 관련해 2020년, 2021년, 2022년 세 차례 CRL을 받았다. 이 가운데 2차와 3차 CRL은 동일 위탁생산업체(CMO)의 제조시설 이슈에 따른 것이었으며, 회사는 해당 제조시설 문제를 해소한 뒤 2023년 7월 FDA 승인을 획득했다.
말린크로트·이카리아(Mallinckrodt/Ikaria)도 간신증후군 치료제 '털리바즈(Terlivaz)' 관련 제품품질 및 시설 관련 결함으로 세 차례 승인 지연을 겪었지만, 2022년 6월 재제출 이후 같은 해 9월 FDA 승인을 받았다.
브레이번파마슈티컬스와카무루스(Braeburn Pharmaceuticals/Camurus) 역시 오피오이드 사용장애 치료제 '브릭사디(Brixadi)'와 관련해 제3자 제조시설 관련 이슈로 세 차례 CRL을 받은 뒤 2022년 11월 재제출했으며, 2023년 5월 FDA 승인을 획득했다.
여기에 더해 인텔젠엑스·젠스코(IntelGenx/Gensco)는 편두통 치료제 '리자포트·리자필름(Rizaport/RizaFilm)'로, 선파마슈티컬 인더스트리(Sun Pharmaceutical Industries)는 녹내장·고안압 치료제 '젤프로스(Xelpros)' 관련 GMP 제조시설로 CRL 수령 후 2018년 승인받았다.
이러한 사례들은 CRL 이후의 핵심이 '몇 번째 CRL인가'가 아니라, FDA가 지적한 보완 사유가 해소 가능한 성격인지에 달려 있음을 보여준다.
특히 제조시설·제품품질 관련 CRL은 임상 유효성 자체를 다시 입증해야 하는 경우와는 성격이 크게 다르다는 게 업계의 공통된 평가다. 생산시설 품질관리 체계, 제조공정, 시험시설, 라벨링 등이 쟁점인 경우 승인으로 이어진 선례가 적지 않아서다.
HLB의 경우는 CRL상 보완 요구의 주요 사항이 제조시설 cGMP 적합성 등 상업 생산과 관련된 내용으로 파악된다. 임상 유효성·안전성이나 임상 데이터에 대한 신규 지적은 확인되지 않았다.
이에 HLB 미국 자회사 엘레바테라퓨틱스는 파트너사 항서제약과 관련 자료를 확인하고, FDA가 요청한 보완 사항과 향후 필요한 절차를 면밀히 검토한 뒤 허가 신청 재제출을 추진한다는 계획이다.
HLB 관계자는 "FDA CRL은 허가 가능성 자체를 부정하는 결정이라기보다, 승인 전 해소해야 할 보완 사항을 통보하는 절차"라며 "특히 이번 CRL은 임상 유효성이나 안전성 문제가 아닌 제조·품질 관련 사항으로 파악되는 만큼, 파트너사와 협력해 보완 절차를 신속히 진행하고 FDA와 협의해 재신청을 추진하겠다"고 말했다.